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苯硼酸衍生物在藥物分子設計中的應用

~目前,在硼化學(xué)領(lǐng)域最有研究造詣的藥企是Anacor制藥(已于2016年被輝瑞收購),至今為止,經(jīng)FDA批準上市的含苯硼酸衍生物結構的藥物共兩個(gè),都是來(lái)自于A(yíng)nacor:Crisaborole(2016年12月14日上市)、Tavaboroble(2014年7月7日上市)。它們的骨架都是苯并惡硼戊環(huán)結構。

 苯并惡硼戊環(huán)(后文簡(jiǎn)稱(chēng)BOB),結合了苯硼酸與環(huán)硼酸酯的結構特征。其含硼五元雜環(huán)上的游離羥基與較強的Lewis酸中心使BOB結構具有特有的物理化學(xué)性質(zhì)。

1) 由于BOB上五元雜環(huán)的環(huán)張力,其Lewis酸性通常比相應的苯硼酸強。增加BOB的Lewis酸性可以更大程度增大化合物的水溶性,改善該其藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。
2) BOB結構比苯硼酸更容易形成配位鍵。含硼藥物分子通常是通過(guò)酯化或者配位鍵的方式與酶結合,因此,BOB化合物可能比苯硼酸類(lèi)化合物對靶蛋白的作用活性更強。
3) 與苯硼酸相似,BOB結構能通過(guò)分子間氫鍵形成聚合物,其晶型具有多樣性。藥物晶型專(zhuān)利是原研藥企業(yè)延長(cháng)藥物專(zhuān)利的重要手段。
(Chem Rev. 2015 Jun 10;115(11):5224-47.)
獲FDA批準的BOB藥物舉例
1、抗真菌藥Tavaborole
2007年,Anacor制藥公司的Fernando等人在SCIENCE上發(fā)表了對亮酰胺轉運RNA合成酶(Leucyl-tRNA synthetase)抑制劑的研究數據。通過(guò)構效關(guān)系研究,得到A、B、C、D等幾個(gè)結構,經(jīng)生物活性篩選,得到BOB候選藥物Tavaborole。該藥物在2014年7月7日已經(jīng)通過(guò)FDA批準上市,用于治療腳趾灰指甲。(Science. 2007 Jun 22;316(5832):1759-61.)

2、抗炎藥Crisaborole
2009年3月,Anacor制藥公司的Tsutomu等發(fā)表了對治療過(guò)敏性皮炎(濕疹)PDE4抑制劑的研究成果。對一系列BOB化合物進(jìn)行了活性篩選,并設計了合成路線(xiàn)。實(shí)驗數據表明,Crisaborole(AN2728)的體內外活性表現最優(yōu),該藥物已于2016年12月14日通過(guò)FDA批準上市。(Bioorg. Med. Chem. Lett. 19 (2009) 2129–2132)

合成路線(xiàn)設計:

目前處于臨床研究階段的BOB藥物舉例
1、抗細菌藥GSK-3036656
2017年,GlaxoSmithKline公司與Anacor公司的在Journal of Medicinal Chemistry聯(lián)合發(fā)表了對抗結核藥物的研究。他們篩選并合成了一組BOB化合物,對他們作為結核桿菌亮酰胺轉運RNA合成酶(Leucyl-tRNA synthetase)抑制劑的體內外活性進(jìn)行評估,發(fā)現了候選藥物GSK-3036656。目前該藥物已經(jīng)進(jìn)入FDA臨床試驗階段。(J. Med. Chem. 2017, 60, 8011?8026)
值得一提的是,GSK-3036656在溶劑中會(huì )分子內脫水成七元環(huán),分子內關(guān)環(huán)與開(kāi)環(huán)反應會(huì )根據溶劑環(huán)境達到動(dòng)態(tài)平衡。(ACS Med. Chem. Lett. 2016, 7, 1097?1101)


2、抗原蟲(chóng)藥SCYX-7158
Scynexis公司在A(yíng)nacor的BOB化合物庫中對抗布氏錐蟲(chóng)藥物進(jìn)行篩選,得到血腦屏障滲透率高且口服生物利用度非常好的候選藥物SCYX-7158。該藥物已在2012年3月12日進(jìn)入FDA臨床試驗階段。(Current Opinion in Pharmacology 2012, 12:562–566)

3、抗病毒藥
2010年,Anacor與GlaxoSmithKline等的化學(xué)家們嘗試設計與合成新的HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑,將Danoprevir與Vaniprevir的環(huán)丙基替換成BOB結構,得到化合物17與化合物22,并對他們進(jìn)行了體內外活性評估。(Bioorg. Med. Chem. Lett. 20 (2010) 7493–7497)
2018年6月8日,Danoprevir作為治療丙肝的NS3/4A蛋白酶抑制劑,經(jīng)CFDA批準已在中國上市。該藥物專(zhuān)利最初申請人是INTERMUNE INC,公開(kāi)號WO2005/037214A1,申請日2004年10月13日,后專(zhuān)利權轉讓給羅氏,并向中國、美國、歐洲、日本、韓國等地申請專(zhuān)利,其中國專(zhuān)利CN1889970B的專(zhuān)利權轉讓給了歌禮藥業(yè)。